LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES PUEDEN TENER UN EFECTO DELETÉREO EN LA RECUPERACIÓN DE LESIONES MUSCULOESQUELÉTICAS

Los antiinflamatorios no esteroides (habitualmente mencionados bajo el acrónimo de AINEs) es un grupo terapéutico de fármacos habitualmente prescriptos para el tratamiento  sintomático de afecciones músculo-esqueléticas y también en otras numerosas afecciones como puede ser dolor de cabeza, dolor menstrual, o dolor de muelas, como así también son usados por sus propiedades antifebriles. Es uno de los grupos terapéuticos más usados en todo el mundo y se ha estimado que es usado en forma diaria por unos 30 millones de personas. El ibuprofeno y el diclofenac figuran entre los AINEs más usados a nivel mundial  (McGettigan & Henry 2013).  Está bien documentado que todos los AINEs se asocian con efectos adversos gastrointestinales, renales, hepáticos y cardiovasculares  (Hunt et al 2007). En 2019 la Agencia Francesa del Medicamento (ANSM) emitió un alerta sobre el ibuprofeno y el ketoprofeno recomendando a médicos y pacientes a evitar su uso, o bien usarlo en la menor dosis eficaz y durante un lapso de tiempo muy reducido, para aliviar el dolor en caso de infecciones comunes ya que podría agravarlas. 

Ya en eI año 1998 el American Journal of Medicine citaba lo siguiente:

"De acuerdo a cálculos conservadores se estima que aproximadamente 107.000 pacientes son hospitalizados anualmente por complicaciones gastrointestinales relacionadas con los AINEs y al menos se producen 16.500 muertes al año en relación al uso de este grupo de fármacos solo entre pacientes con artritis en los Estados Unidos,  4.000 muertes en Gran Bretaña y 1.650 muertes en Alemania. El alcance de este problema está generalmente sub-apreciado." (Singh et al 1998)

El uso de AINEs se reporta como la 15ta causa de muerte en los Estados Unidos y se calculaba de manera conservadora que en las 3 décadas que van de 1970 a 1999, 300.000 personas murieron en los Estados Unidos por complicaciones gastrointestinales debido a los AINEs (Wolf et al 1999).

En la actualidad más de 37 mil norteamericanos mueren cada año por sobredosis de medicamentos, en especial analgésicos, informó recientemente Gil Kerlikowske, jefe de la Oficina de Política Nacional de Control de Drogas de los Estados Unidos. 

"En la mayoría de los estados federales de Estados Unidos mueren más personas por abuso de analgésicos que por accidentes de auto"

Los especialistas en tratamiento del dolor aconsejan que no se prescriban tratamientos con AINEs de duración mayor a 5 días, y aconsejan que si el médico tratante considera que debe extenderse ese plazo de tratamiento, debería entonces dejar justificado por escrito el motivo de tal decisión. Por supuesto que esto no es una práctica habitual entre los médicos sino que además en la Argentina el único prospecto de un AINE que indica los tiempos de tratamiento es el correspondiente al fármaco Ketorolac, el resto de los prospectos de AINEs (la mayoría de venta libre) son aprobados por el ANMAT sin expresar el lapso máximo de uso aconsejado. Desde ya que esto no me sorprende si tengo en cuenta que el ANMAT permitió durante décadas que se comercialicen productos que en una misma especialidad combinaban un AINE con Sulfato de Glucosamina, una asociación decididamente irracional desde el punto de vista farmacológico y sumamente peligrosa. 

Estos datos iniciales tienen el fin primario de alertar sobre los graves efectos adversos que tiene este tipo de fármaco y la importancia de usarlos de manera racional, más aun teniendo en cuenta que son medicamentos de venta libre, generalmente percibidos como medicamentos muy seguros por gran parte de los usuarios y con publicidades que inducen al uso indiscriminado y sin control.

Pero más allá de alertar sobre los efectos adversos de los AINEs el propósito de esta nota es indagar en los riesgos potenciales  de usar este tipo de fármacos para la recuperación de lesiones agudas en el sistema musculo-esquelético, especialmente en tejidos blandos.

Por supuesto que existen estudios que avalan el uso de AINEs pata tratar lesiones en tejidos blandos pero estos trabajos estudian la recuperación sintomática en el corto plazo sin profundizar en los efectos a largo plazo ni estudiar las tasas de recurrencia luego de la supuesta recuperación inicial. También hay estudios que apoyan el beneficio de usar AINEs con respecto al dolor y las mejoras funcionales  en afecciones tales como artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis anquilosante, gota y jaquecas tensionales. Pero la cuestión es preguntarse qué efecto tienen los AINEs sobre la calidad de los huesos, tendones, ligamentos y músculos que han experimentado un proceso reparativo, o sea, ¿cuál es el costo de lograr una recuperación más rápida gracias al uso de AINEs? ¿El uso de AINEs luego de un daño musculoesquelético agudo puede aumentar el riesgo de recurrencia debido a una deficiente reparación?

Al respecto existen numerosos estudios que si bien están hechos en animales indican que los AINEs reducen significativamente la calidad y la fuerza de los huesos y tejidos blandos durante el proceso curativo. A continuación  cito brevemente algunos de esos estudios:

Warden et al 2006: En este estudio 60 ratas recibieron una incisión controlada en su ligamento colateral medial de la rodilla (LMR) simulando un esguince agudo de rodilla de grado II. Las ratas se dividieron en dos grupos, un grupo control que no recibió tratamiento y un grupo que recibió celecoxib 5 días a la semana. Luego de dos semanas el grupo tratado con antiinflamatorio tenía un proceso de curación significativamente demorado con respecto al grupo control y el LMR podía absorber 33% menos de energía antes de la incisión.

Cohen et al 2006: En este estudio se les hizo cirugía reparadora del manguito rotador a 180 conejos. De forma inmediata posterior a la operación se les administró a los conejos placebo o uno de dos antiinflamatorios (celecoxib o indometacina) durante dos semanas. A las 2, 4 y 8 semanas se analizaron histológica y biomecánicamente los tendones del manguito rotador. Se observó de manera significativa una menor tolerancia a las cargas en el grupo que recibió los antiinflamatorios y de hecho en este grupo 5 de los tendones fallaron completamente en el proceso de curación mientras que todos los tendones en el grupo control sanaron. La organización y la maduración fue significativamente más pobre en el grupo AINEs a las 4 y 8 semanas post-operación. Los autores del estudio publicado en el American Journal of Sports Medicine, hacían esta consideración final  “...Los antiinflamatorios no esteroides inhiben significativamente el proceso curativo a nivel de la inserción tendón-hueso... Si los resultados de este estudio se verifican en modelos animales más grandes, la práctica común de administrar anti-inflamatorios no esteroides luego de la reparación del manguito rotador debería ser reconsiderada.”

(Ferry et al 2007): En este estudio 200 ratas recibieron una incisión controlada en sus tendones  rotulianos en el polo inferior de la rótula. Las ratas se repartieron al azar en 7 grupos donde recibieron uno de los siguientes analgésicos por dos semanas: ibuprofeno, paracetamol, naproxeno, piroxicam, celecoxib, valdecoxib, y grupo control. Luego de dos semanas se analizaron bio-mecánicamente sus tendones rotulianos. Se observó que la fuerza del tendón en el grupo control (sin medicamentos) fue significativamente mayor y con mayor carga máxima comparada con los grupos que recibieron celecoxib, valdecoxib, y piroxicam.  Todos los AINEs a excepción del ibuprofeno tuvieron un efecto perjudicial sobre la curación a nivel de la unión hueso-tendón mientras que el paracetamol no tuvo efecto.

 (Chechik et al 2014): Se realizó a un grupo de ratas una reparación quirúrgica del manguito rotador. A un grupo se la trató con meloxicam y a otro grupo con placebo. Se observó que durante entre 11 y 20 días después de la operación el 1er grupo mostraba una significativa reducción en la fuerza biomecánica del manguito rotador comparado con el grupo placebo.    

Más allá de todos estos estudios en animales existen estudios con resultados favorables al uso de AINEs y muchos autores concluyen que hay evidencia insuficiente para sostener que los AINEs pueden tener un efecto perjudicial en la curación de tejidos blandos, sin embargo la evidencia es mayor en cuanto al efecto inhibitorio de estos fármacos en la recuperación de daños óseos (Chen & Dragoo 2013). “Cuando se busca la curación de una fractura o la fusión espinal, las drogas anti-inflamatorias deberían evitarse” (Dahners et al 2004, The Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeon).

En cuanto a los efectos de los AINEs sobre el músculo existe un estudio (Mishra et al 1995) en el cual se sometió a conejos a daño inducido por contracciones excéntricas experimentales en sus flexores plantares, simulando un daño excéntrico por sobrecarga en los isquiotibiales o el gastrocnemio, lo cual ocurre frecuentemente en corredores. Posterior a esto, la mitad de los conejos recibieron ibuprofeno 2 veces al día por 6 días y la otra mitad  quedó como grupo control dejando que sanaran naturalmente. En la semana 1 y en la semana 4 post daño se analizaron histológica y estructuralmente los músculos. Al igual que se observa en humanos, en la primer semana post daño aquellos que recibieron el antiinflamatorio tuvieron una mayor recuperación funcional, sin embargo después de 4 semanas el grupo al que se le administró el ibuprofeno tuvo un déficit mayor en la generación de fuerza muscular cuando se comparó con el grupo control.

Lo que muestra este estudio es que aunque los AINEs proveen mejoras a corto plazo, en la semana inicial posterior al daño, luego de 4 semanas hubo un decremento en la función muscular. Los AINEs parecen suprimir las señales necesarias para el remodelamiento celular en períodos de tiempo más largos.

Ziltener et al (2010) publicaron una revisión en los Annals of Physical and Rehabilitation Medicine en la cual concluyen “No recomendamos el uso de AINEs para tratar lesiones musculares”.

No obstante todos estos estudios, no hay aún suficientes estudios en humanos como para demostrar los mismos efectos adversos que en animales. Por obvias razones éticas no es posible inducir daños en humanos y luego realizar exámenes histológicos de la estructura dañada. Los estudios en animales tienen un valor importante pero limitado ya que los resultados no se pueden extrapolar directamente a los humanos.  

Sin embargo existe un estudio (Slatyer et al 1997) con 364 reclutas del ejército australiano con esguinces de rodilla. Antes de seguir es digno de mencionar que este estudio fue financiado por el Laboratorio Pfizer, lo cual implica un evidente conflicto de intereses. Inmediatamente luego de la lesión se  los dividió al azar para recibir un antiinflamatorio (piroxicam) o un placebo. Se observó que aquellos que tomaron el AINE experimentaron menor dolor, una recuperación funcional más rápida y mayor resistencia al ejercicio. La media de días de entrenamiento perdidos fue de 2,7 en el grupo que tomó piroxicam  frente a 8.5 en el grupo placebo, con lo cual se concluyó que los AINEs son una intervención adecuada desde el punto de vista costo-eficiencia en el manejo de esguinces de tobillo en su etapa aguda. Sin embargo algunos datos que brinda el estudio son pasados por alto por los autores.

En los días 3, 7 and 14 los pacientes tratados con AINEs tenían una inestabilidad de tobillo significativamente mayor que los del grupo placebo. Luego de 3 días, 74% de los pacientes que recibieron placebo tuvieron una reversión en los test de inestabilidad del tobillo, comparado con el 28% que tuvieron la misma reversión entre aquellos que tomaron piroxicam. Luego de 14 días, dicha reversión se observó en el 97% de los pacientes que recibieron placebo y en el 78% de aquellos que tomaron el antiinflamatorio. 

Comparado con el grupo placebo, se observó un rango de movimiento significativamente menor en dorsiflexión y flexión plantar en los pacientes que recibieron AINEs a los 7 y 14 días. Paradójicamente, aquellos tratados con AINEs informaron mayor inflamación a los 7, 14 días, 3 meses y 6 meses luego de la lesión. 

 Es dado pensar que teniendo en cuenta que los pacientes que usan AINEs tienen menos dolor es posible que pueden haber retomado la actividad prematuramente, lo cual explicaría el aumento en la inflamación, la pérdida de movilidad y una mayor laxitud ligamentosa.

   En otro estudio publicado en el año 2013 en The Open Rehabilitation Journal (Hauser et al 2013); los autores concluían que “el uso de AINEs no se recomienda en lesiones crónicas de tejidos blandos (ligamentos), y debe advertirse sobre su uso en atletas con lesiones ligamentosas.”  …“En el caso de lesiones ligamentosas agudas, los AINEs deberían ser usados por el tiempo más corto posible, o no usarse en lo absoluto” (Hauser et al 2013)

Regeneración del Músculo Esquelético:

El músculo esquelético tiene una capacidad de regeneración impresionante, este proceso se da en el día a día y también como respuesta a una lesión. La reparación del músculo esquelético es un proceso altamente sincronizado que involucra la activación de varias respuestas celulares y moleculares, donde la coordinación entre inflamación y regeneración es crucial  para un resultado adecuado del proceso de reparación que sigue al daño muscular.  La regeneración muscular depende del equilibrio entre factores pro-inflamatorios y  antiinflamatorios lo cual determina si el daño se resolverá con reemplazo de fibra muscular y reconstitución del aparato contráctil o con formación de una cicatriz.

Inicialmente se observa una rápida necrosis de miofibras. La fase temprana del daño muscular se acompaña usualmente por la infiltración del músculo dañado por células inflamatorias. Una consideración importante para tener en cuenta es el rol de las células infiltrantes, no solo como mediadores del daño sino también en la activación de los procesos de reparación necesarios para  recuperarse exitosamente del daño. La activación de células mononucleadas (células inflamatorias y células miogénicas) está regulada por factores liberados desde el músculo dañado. Las primeras células que invaden el músculo dañado son los neutrófilos. Luego de 48 horas las células inflamatorias que predominan son los macrófagos. Luego de la infiltración los macrófagos fagocitan restos celulares y remueven miofilamentos alterados, otras estructuras citósolicas alteradas y el sarcolema dañado, y además activan células miogénicas.

Regeneración. Durante la degeneración muscular se activa el proceso de reparación y para esto es importante la proliferación celular que se da en la fase inicial inmediata al daño. Durante esta fase se forman nuevas fibras musculares y hay una importante síntesis proteica.

 La regeneración del músculo esquelético es un proceso altamente orquestado, y está claro que muchos factores contribuyen al proceso de reparación en respuesta al daño tisular. Genes musculares específicos, células satélites, células madres, factores tróficos y la matriz extracelular tienen roles significativos en la reconstrucción de las miofibras.

El músculo esquelético de los mamíferos adultos es uno de los pocos tejidos capaces de una eficiente regeneración después de un daño. Esta capacidad se debe en parte  a la presencia de células indiferenciadas llamadas células satélites, las cuales, luego de un daño, o en respuesta a mayores demandas funcionales o por la necesidad de mantenimiento de rutina, se activan, proliferan y diferencian en mioblastos, los cuales se fusionan para formar miotúbulos y finalmente forman fibras musculares adultas. De esta manera las células satélites juegan un rol importante en la formación de nuevas fibras y en la reparación de las fibras musculares dañadas. Dado que los procesos regenerativos están mediados por diversos factores y entre ellos están los factores inflamatorios, el uso de AINEs en la fase aguda de la inflamación podría alterar o retardar los procesos regenerativos. También podrían retardar la respuesta que las células precursoras miogénicas muestran luego que se realiza ejercicio físico.

Basados en lo expuesto sobre el obstáculo potencial que el uso de AINEs implica para la reparación de tejidos dañados y considerando los efectos adversos de estos fármacos sobre los sistemas cardiovascular y gastrointestinal, merece cuestionarse su uso para el tratamiento de lesiones de tejidos blandos.

Para finalizar, es importante mencionar que existe evidencia creciente que la actividad física ejerce acciones anti-inflamatorias. Así que, cuando se produce alguna lesión o ante la aparición de algún dolor luego de una práctica deportiva en vez de correr a ingerir un fármaco anti – inflamatorio (más aún si este no fue prescripto por un médico) quizás realizar movimientos correctos, en la dirección adecuada y realizados con una intensidad y una frecuencia óptima, puede ser potencialmente más efectivo para tratar daños post – agudos tanto en el corto como en el largo plazo.

Dr. Fabián Humberto Lavalle

 

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